Un tercer paciente se cura de la infección por VIH tras un trasplante de células madre

Ya son tres las personas en el mundo que han vencido al virus del VIH. Tras el Paciente de Berlín, Thimothy Ray Brown, y el Paciente de Londres, Adam Castillejo, la revista Nature acaba de publicar el tercer caso, similar a los anteriores, de remisión del VIH tras un trasplante de células madre. Se trata del llamado Paciente de Düsseldorf, un hombre de 53 años cuya identidad no ha trascendido: tras sufrir una leucemia, se sometió a un trasplante de médula ósea —donde se encuentran las células madre— de un donante con una mutación que impide al virus penetrar en las células, y lleva ya cuatro años sin tratamiento antirretroviral ni rastro del virus. Javier Martínez-Picado, investigador de IrsiCaixa y colíder del consorcio internacional IciStem, que ha publicado el hallazgo, se muestra siempre cauteloso pero contundente: “Ya no es una anécdota. Son tres. En medicina no hay nada categórico y las sorpresas siempre pueden ocurrir, pero aquí podemos hablar de un caso de curación”.

La infección por VIH es, hoy por hoy, incurable. Se puede controlar y mantener a raya con tratamientos antirretrovirales, pero si se suspende la medicación, el virus vuelve a replicarse en el organismo. Excepto casos muy excepcionales, siempre retorna. El VIH tiene, en palabras de Martínez-Picado, “tres maldiciones”: “Destruye el sistema inmune, se integra en nuestras células y muta muy rápido”, lamenta. Todo ello dificulta enormemente su eliminación porque, o bien fulmina las células inmunes que tienen la función de protegernos de patógenos externos, o bien se agazapa en ellas, en una especie de estado de latencia en los llamados reservorios virales, que impiden que sea destruido. Su gran variabilidad, además, complica la búsqueda de una vacuna efectiva para todas las variantes que circulan.

Por eso, lograr la curación de determinados pacientes supone un gran hito científico en la lucha contra el VIH y abre una ventana de oportunidad hacia nuevas estrategias de investigación para fulminar el virus. “Este artículo tiene tres virtudes: ha curado a una persona, permite mantener la confianza y la ilusión en que podemos curar a pacientes con VIH y permite fijar las bases para hacer esto escalable”, reflexiona Martínez-Picado, que coordina el consorcio IciStem desde IrsiCaixa junto al University Medical Center de Utrecht (Países Bajos).

El Paciente de Berlín alumbró por primera vez, en 2011, una cura real contra el VIH. Diagnosticado de infección por el virus en 1995, Brown sufrió una leucemia 12 años después y fue sometido a un trasplante de células madre peculiar: aparte de ser compatible, el donante tenía una mutación en el gen CCR5, necesario para que el virus penetre en las células. Para sorpresa de todos, el paciente se curó de la enfermedad hematológica y de la infección por VIH porque el virus desapareció de su organismo. Brown falleció en 2020, pero no por el VIH, sino a causa de una leucemia.

Lo que se presumía una anécdota, un caso aislado, se replicó con el Paciente de Londres: en 2019 se publicó en la revista Nature que un hombre con VIH desde 2003 fue diagnosticado de un linfoma de Hodgkin una década después y en 2016 se le sometió a un trasplante de médula de un donante compatible y también con la mutación CCR5Δ32, que impide la entrada del virus en las células. Castillejo lleva cinco años sin tratamiento antirretroviral y libre del virus.

El caso del nuevo Paciente de Düsseldorf es muy similar al de sus predecesores: fue diagnosticado de una infección por VIH en 2008 e inició la terapia antirretroviral; en 2012, sin embargo, sufrió una leucemia mieloide aguda y tuvo que someterse a un trasplante de médula, así que buscaron un donante de células madre compatible y que tuviese también la mutación CCR5Δ32. Unos seis años después del trasplante, cuando tenía la enfermedad hematológica estabilizada, se le retiró el tratamiento antirretroviral y lleva desde entonces (cuatro años) sin rastro del virus.

Una mutación clave

En los tres casos confluye una infección por VIH y un cáncer de la sangre. Por la enfermedad hematológica, y tras agotar todas las herramientas terapéuticas, los médicos optan por realizar un trasplante de médula de un donante compatible. Para matar dos pájaros de un tiro, además de compatible, el donante tiene esa extraña mutación, presente en apenas el 1% de la población europea, que impide la entrada del virus en las células. “Hay una proteína, la CCR5, que se suele expresar en las células del cuerpo, pero en las personas que tienen la mutación no se expresa. El virus, para penetrar en las células, necesita abrir dos puertas, la molécula CD4 y la CCR5. Si no se expresa el CCR5, el virus no puede abrir esa puerta y penetrar en las células”, explica Martínez-Picado.

Con el trasplante en sí, además, se barre todo el sistema inmune del receptor, regenerándolo completamente con las células del donante. “Eso hace que desaparezca el reservorio viral del paciente. No es que no esté, es que no lo vemos”, matiza el investigador de IrsiCaixa. Hay un fenómeno, además, que sucede en este tipo de trasplantes y que podría favorecer el éxito de la eliminación del VIH: el síndrome del injerto contra el huésped, explica Martínez-Picado. “Con la quimioterapia previa para eliminar los linfocitos enfermos, se mata casi todo, aunque a algunas células cuesta eliminarlas. Pero cuando se hace el trasplante, las células del donante destruyen las células sanguíneas que quedaban del receptor”, de forma que se fulmina cualquier célula aún oculta infectada por el virus. “Siempre que hay esta reacción, vemos un buen pronóstico. Se le llama reacción del injerto contra reservorio”, sostiene el científico.

Al añadir la mutación en la ecuación de ese trasplante, cuando se regenera el sistema inmune, las células son refractarias al virus. Los pacientes, de hecho, se podrían reinfectar, pero las posibilidades son bajísimas. “Es prácticamente imposible que se infecten por un virus que use CCR5 [como puerta de entrada]. Hay una porción de virus que, a veces, en vez de empujar esa puerta, usan otra, la CXCR4, y es posible que se puedan reinfectar por virus que usan esta puerta”, apunta Martínez-Picado. Pero las probabilidades son bajas.

En el caso del Paciente de Düsseldorf, los investigadores han podido estudiar la presencia del virus en sangre, en ganglios linfáticos y en el intestino, con técnicas cada vez más sensibles. Y encontraron algunas trazas del VIH, pero en cantidades muy pequeñas y que consideran que no tienen capacidad de replicación, conviene Martínez-Picado: “Podemos seguir detectando la presencia de virus en algunos ganglios, pero creo que no se pueden replicar. Porque sabemos, por miles de interrupciones del tratamiento antiviral, que el virus regresa a los pocos días de pararlo y aquí llevamos cuatro años sin que reaparezca el virus en la sangre”.

Otra prueba indirecta de que no hay virus competentes cerca es que los anticuerpos específicos y las células inmunes específicas para luchar contra el VIH, que suelen estar activados cuando está el virus circulando, no se han detectado. Los científicos, con todo, apostillan en el estudio que “no se pudo descartar por completo la presencia de virus residuales competentes para la replicación”. Nunca sobra la prudencia, justifica Martínez-Picado: “Hay que ser cuidadoso en el campo científico y fuera porque este artículo lo leen también personas con VIH. No queremos enviar mensajes grandilocuentes. Además, un trasplante no lo podemos hacer escalable a todos los pacientes con VIH porque tiene un altísimo riesgo”.

El trasplante no es para todos

No se puede hacer un trasplante de médula a todas las personas con VIH. Este procedimiento solo está indicado para tumores hematológicos cuando fallan otras alternativas terapéuticas. La técnica es muy arriesgada y no es ético someter a los pacientes a estos agresivos tratamientos para librarse del virus cuando hay antirretrovirales efectivos y menos peligrosos que mantienen a raya el VIH. Pero que no se pueda aplicar directamente este método no quiere decir que la estrategia no sea escalable.

Martínez-Picado señala que se está investigando con terapia génica, para modificar las células de personas con VIH: se trataría de manipular en el laboratorio una población específica de células de la propia persona (no de un donante) y volver a infundirlas al paciente para que tuviese suficientes células con esa mutación que hiciesen imposible al virus replicarse.

La investigación continúa su curso y la comunidad científica sigue sumando casos a la lista de pacientes en remisión. Con un abordaje similar al de estos tres casos descritos, está a punto de publicarse otro de una paciente en Nueva York y un quinto de otra persona del Hospital City of Hope, en Duarte (California).

Beatriz Mothe, investigadora de la Fundación Lucha contra las Infecciones y miembro del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) de la Sociedad Española de Infecciosas, destaca que la relevancia del estudio del Paciente de Düsseldorf es que “están muy bien caracterizados los reservorios virales y cómo se va perdiendo la respuesta inmune” a medida que va desapareciendo el virus. Mothe, que no ha participado en el estudio, admite que la técnica del trasplante no se puede trasladar a la práctica clínica, pero sí apuesta por desarrollar estrategias que simulen el efecto de la intervención. “Hay estrategias de terapia génica que lo están intentando, pero el reto y la dificultad es llegar a todas las células del cuerpo, asegurar que el 100% de las células se reconvierten” con esa mutación para que el virus no pueda penetrar en ellas.

José Alcamí, director de la Unidad de Inmunopatología del Sida del Instituto de Salud Carlos III, celebra el “mérito” del estudio del paciente de Düsseldorf, aunque resalta que no tendrá implicaciones en la práctica diaria: “Como todos los casos de erradicación o curación funcional que publicamos, son casos excepcionales que no pueden extenderse a la práctica totalidad de los pacientes. No es ético realizar un trasplante de médula ósea si no está indicado por una enfermedad hematológica porque la mortalidad del procedimiento es muy elevada (más del 40%)”, advierte el especialista, que no ha participado en la investigación, en declaraciones a Science Media Centre. Y disponer de la terapia génica para eliminar el gen CCR5 en células de los pacientes con VIH, como sugieren los autores, es, a juicio de Alcamí, “un objetivo lejano” aún.

En esta línea, también Pere Domingo, jefe de Enfermedades Infecciosas del Hospital Sant Pau de Barcelona, que tampoco ha intervenido en la investigación, insiste en que, si bien el estudio “tiene valor y sigue la estela de los otros dos pacientes” y, en efecto, “es muy espectacular, atractivo e inspirador”, la terapia génica es muy compleja y “difícilmente aplicable a la generalidad de los pacientes”.

Controladores de élite

Aparte del caso de estos tres pacientes curados tras el trasplante, la comunidad científica también siguen muy de cerca a otros dos perfiles de pacientes que han logrado controlar el virus por sí solos, sin intervención médica. Son, por ejemplo, los llamados controladores de élite, un puñado de personas en el mundo que se infectaron pero, por sus particulares características inmunológicas, han llegado a controlar la infección por sí solos, sin necesidad de tratamiento antirretroviral ni ninguna mediación clínica. También hay otro grupo, conocidos como controladores postratamiento, que, tras un período con tratamiento antiviral, dejaron la medicación y el virus no rebrotó.