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Frenar el desarrollo del cáncer en un organismo se ha vuelto una tarea titánica desde hace varias décadas en todo el mundo. Y en los últimos años, los estudios se han concentrado en cómo activar el propio sistema inmunológico para que sea este el que enfrente un tumor, sin la agresión que suponen medicamentos externos como los utilizados en quimioterapia, que destruyen todas las células, sean enfermas o sanas.
En pos de este hallazgo, la ciencia se ha volcado a estudiar en profundidad las quinasas. Se denominan cinasas o quinasas a un conjunto de enzimas presentes en todos los organismos vivos cuya función principal es la de fosforilar otras proteínas o material genético.
Por ello, desempeñan un papel muy importante y clave en la comunicación celular y en la regulación de diversas funciones en el cuerpo humano. Su función principal es la de transferir fosfato de una molécula llamada adenosín trifosfato (ATP) a otras moléculas, como proteínas. Esto funciona como un switch o interruptor, ya que al pasar el fosfato pueden “activar” o “inactivar” a la proteína modificada, según cada caso. Estas vías de señalización son caminos de comunicación que permiten que las células respondan a estímulos externos o internos.
“En nuestro cuerpo hay más de 500 proteínas quinasas. Y desde hace más de 20 años buscamos saber más cómo funciona este mecanismo molecular de las proteínas quinasas para encenderse o apagarse”, explicó a Infobae el doctor en Biología, Ricardo M. Biondi, que lidera el grupo Biología Química de Mecanismos Regulatorios del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBIOBA, CONICET-MPSP), que estudia la estructura de una proteína quinasa llamada PDK1, la cual cumple un rol fundamental en la señalización celular y que está muy vinculada con el crecimiento y supervivencia de las células.
Los científicos saben que PDK1 cuenta con muchos sustratos —o proteínas— que activa a través de esta vía de señalización, y que en muchos tipos de cáncer esta vía se potencia, ayudando a que las células cancerígenas crezcan y sobrevivan descontroladamente. A raíz de esto, comenzó a estudiarse a AKT, uno de los sustratos que PDK1 activa y que es parte de dicha vía de señalización.
Entonces, si se lograra ‘apagar’ este sustrato, se podría indirectamente inducir la muerte de las células cancerígenas, ya que dejarían de recibir la señal de crecimiento constante. Y de esa forma el cáncer podría desaparecer.
El desafío entonces es cómo hacer para apagar a AKT: “Es muy difícil hacer un fármaco que apague sólo a una de las proteínas, y si apagás a todas, se pueden desencadenar procesos tóxicos y los, a veces, tan dañinos efectos secundarios”, afirmó Mariana Sacerdoti, becaria doctoral del CONICET en el IBIOBA y primera autora de un estudio publicado en la revista Science Signaling, del grupo Science, que fue escogido para la tapa del último número.
“Inhibir una proteína, permite ser más selectivo y de esta forma no se apaga el funcionamiento general de las células”, sostuvo Sacerdoti. “Estas proteínas han sido buscadas como blancos para fármacos. Hoy hay muchos fármacos inhibidores de quinasas para tratamiento del cáncer. Si uno puede ser más selectivo e inhibir una sola proteína, el desarrollo se podría utilizar incluso para combatir otras enfermedades”, agregó Biondi.
La estructura de las proteínas
“Se trata de un trabajo muy interdisciplinario. Es muy completo. Testeamos pequeños compuestos y nos ayudamos entre distintos laboratorios argentinos para comprender el mecanismo molecular de regulación con la ayuda de pequeños compuestos nuevos sintetizados. Para saber cómo funcionan se utilizaron técnicas como la cristalografía de proteínas para saber a nivel atómico como esta molécula interacciona con esta proteína de nuestro interés”, comentó Biondi.
En este trabajo se abocaron a estudiar a PDK1 en su totalidad: “Estudiar la estructura de las proteínas enteras (cómo son) es muy difícil cuando tienen dos dominios —algo así como dos partes—, como en este caso, porque hay que usar distintas técnicas y son muy complejas”, explicó Sacerdoti. PDK1 cuenta con un dominio quinasa, que agrega el fosfato a los sustratos, y también con un dominio PH, cuya función es unir un lípido (PIP3) a la membrana de las células.
Utilizando un abordaje interdisciplinario que incluyó técnicas estructurales, bioinformáticas y de biología química, el grupo de investigación descubrió cuál es la forma 3D que adopta PDK1 cuando no fosforila a AKT (es decir, no lo activa), pero sí a otros sustratos. Este mecanismo es crucial no sólo porque indica que se podría ‘apagar’ una proteína tan relevante en cáncer sin apagar otras, sino porque también encontraron una molécula con la que pudieron estabilizar esta conformación, logrando una inhibición de PDK1 sustrato selectiva.
“No estamos inhibiendo a la quinasa en su totalidad, sino que pudimos inhibir solo una partecita: la activación de este sustrato, mientras todas sus otras funciones tan importantes para la comunicación celular pudieron conservarse. Es la primera vez que se describe esta manera de inhibición sustrato selectiva de PDK1 respecto de AKT”, agregó Sacerdoti.
Entonces, a través de técnicas de biología química lograron bloquear selectivamente a PDK1, estudiar una proteína con dos dominios en solución para así sacar información de la estructura y relacionarla con una consecuencia funcional: no puede activar a su sustrato cuando se encuentra en la conformación específica que descubrieron.
En muchos tipos de cáncer se ve que esta vía de señalización está “más prendida” y PDK1 es una de las postas dentro de esa vía. En síntesis, dado que PDK1 activa varias quinasas que promueven el crecimiento y la supervivencia celular, estos resultados pueden proveer formas de manipular selectivamente la actividad de PDK1 para tratamientos futuros contra el cáncer.
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