Carlos Martínez, biólogo: “Queremos arrinconar al cáncer en un callejón sin salida evolutivo”

“El cáncer es la naturaleza desbocada”, decía en una entrevista en EL PAÍS el oncólogo británico Charles Swanton, porque sigue las mismas leyes evolutivas que los seres vivos, aunque no lo sea. Swanton es uno de los líderes de un grupo de estudios que ha publicado la revista Nature sobre la evolución del cáncer de pulmón. Con más de 1.600 muestras de tumores de 421 pacientes, el estudio TRACERx busca comprender la forma en que el cáncer se adapta para sobrevivir, mutando cuando los tratamientos ponen en peligro su existencia o saltando entre órganos para ampliar su territorio.

Uno de los principales autores de los más de 300 científicos que han colaborado en este estudio es Carlos Martínez-Ruiz (Valencia, 32 años), del Instituto del Cáncer del University College de Londres. El investigador comenzó su carrera como biólogo evolutivo en la Universidad de Valencia, estudiando hormigas, y desde allí saltó al Reino Unido para aplicar al cáncer sus conocimientos sobre la evolución. “Cuando empecé a investigar el cáncer, me preguntaba por qué el avance, en muchos casos, ha sido lento, pese a los recursos que se han dedicado”, recuerda en una conversación por videollamada. “Uno de los motivos es que los tumores evolucionan constantemente, adaptándose a las terapias y al sistema inmune de los pacientes. Se aplican terapias generalistas, como la quimioterapia, y, con frecuencia, los tumores se adaptan, se hacen resistentes y después regresan, producen metástasis y se vuelven muy difíciles de parar”, cuenta.

En el proyecto, en el que participan hospitales y universidades de todo el Reino Unido y financian organizaciones benéficas, se reclutaron pacientes con tumor de pulmón en estadíos tempranos. “A cada paciente se le extrae tumor de distintas zonas y se secuencia el material genético. Además, tenemos imágenes de tomografía y microscopía para tener un mapa muy detallado de cada región de los tumores. Después, a cada paciente se le hace un seguimiento y en los casos en los que hay metástasis o recurrencia, se les vuelve a extraer una muestra del tumor y se vuelve a secuenciar”, explica Martínez-Ruiz. Así, “tenemos muestras del tumor cuando se descubrió por primera vez y, en algunos casos, también tenemos muestras moleculares cuando el tumor ha evolucionado y ha desarrollado resistencia al tratamiento”, añade. Con este seguimiento detallado, los investigadores pueden estudiar la historia evolutiva del tumor y ver cómo se ha ido adaptando para expandirse. “Lo que el estudio ha demostrado, a grandes rasgos, es que una mayor diversidad dentro de los tumores a nivel molecular tiende a resultar en peor pronóstico de supervivencia y mayor recurrencia”, resume el investigador.

Pregunta. ¿Cuál es la idea detrás de estos estudios sobre la evolución del cáncer de pulmón?

Respuesta. Queremos ir a la raíz del problema. Nos preguntamos cómo se adaptan esos tumores y de dónde sale esa capacidad de adaptarse. La idea del grupo en el que estoy y que ha publicado estos artículos es que el combustible de esta adaptabilidad es la diversidad del tumor. Los tumores no son homogéneos, están compuestos por muchas poblaciones de células diferentes que van creciendo y, conforme se dividen y crecen, acumulan mutaciones, cambios en su material genético. Eso hace que sea más fácil que aparezcan alteraciones por azar, que hagan a esas células sean más resistentes a terapias o que permitan crecer más rápido al tumor. Queremos entender el origen de esa diversidad para atacarla y cortarla de raíz. La idea, a largo plazo, es saber que, si cierto tumor tiene unas mutaciones o unas características moleculares, podemos anticipar el siguiente paso evolutivo y llevarlo hacia donde nosotros queremos, arrinconarlo, por así decirlo, en un callejón evolutivo sin salida.

P. ¿Por qué han elegido el cáncer de pulmón?

R. El cáncer de pulmón es el que más gente mata en números absolutos. Y además, no ha habido una mejora tan sustancial en la supervivencia en los últimos 20 o 30 años, a diferencia de otros tumores en los que se ha avanzado mucho.

P. Esa letalidad del cáncer de pulmón, ¿se debe a sus particularidades biológicas, a una mejor capacidad de adaptación?

R. Es una mezcla de muchos factores, incluido el hecho de que muchos cánceres de pulmón se deben al tabaco, que produce muchas mutaciones y hace más probable que uno de esos cambios al azar resulte en un cáncer. Además, esos tumores son muy diversos, así que es muy relevante para estudiar esta diversidad intratumoral, las múltiples poblaciones de células que coexisten en un tumor y le dan esa capacidad de adaptarse. Ese genoma tan cambiante los hace muy interesantes para este tipo de estudios.

P. Las células tumorales evolucionan de una forma constante o cambian el modo en que lo hacen dependiendo de los tratamientos u otras circunstancias.

R. Antes se planteaba si lo que sucede es que hay una mutación que hace que una célula se reproduzca de manera descontrolada y provoca cáncer y después deja de haber adaptaciones. En este trabajo no vemos eso. Hay mutaciones que ocurren más tarde en la evolución del tumor que le proporcionan beneficios adicionales, porque hay poblaciones de células dentro del tumor que se expanden más que el resto. Y esas células son las que después suelen resultar en metástasis.

“Hemos desarrollado un nuevo método que permite seguir la evolución del tumor a través de muestras de sangre”

P. ¿Este conocimiento puede dar lugar a tratamientos?

R. Esto es la parte de ciencia básica de este trabajo, pero nos permitirá centrarnos en poblaciones de células o en cambios genéticos para desarrollar nuevas terapias. Luego, a nivel un poco más inmediato en la clínica, se han tomado muestras de sangre de los pacientes con cáncer en busca de fragmentos de ADN del tumor que se encuentran, por así decirlo, flotando libremente en la sangre del paciente. Nuestro grupo ha desarrollado un nuevo método informático que permite seguir la evolución del tumor a través de estas muestras de sangre, algo difícil, porque normalmente hay muy poco ADN del tumor, es muy difícil de detectar y es muy difícil separarlo del resto del ADN, de lo que sería el ruido de fondo. Lo que han visto es que los pacientes que tienen alta diversidad en este ADN circulatorio en el momento de la cirugía tienen más probabilidad de desarrollar metástasis en un futuro. Eso se podrá utilizar muy pronto en la clínica para seleccionar pacientes de alto riesgo.

P. El cáncer es la naturaleza desbocada, según dijo Swanton, y es una parte distorsionada de nosotros mismos, según Harold Varmus. ¿Cómo ve el futuro de derrotar a esos enemigos tan fuertes y tan infiltrados en nuestra naturaleza?

R. Soy bastante optimista, sobre todo porque creo que ahora se están aplicando perspectivas más adecuadas al tratamiento de los tumores. Soy biólogo evolutivo y tengo un sesgo, pero creo que aplicar la evolución al estudio de los tumores es lo correcto, porque los tumores matan porque se pueden adaptar. Tenemos que entender cómo lo consiguen.

Pienso que el principal motivo de que no se haya hecho esto antes de una forma más general es que no había una tecnología para hacerlo. No era lo bastante barato secuenciar el genoma entero de tumores para hacer estos estudios detallados, entender estos patrones y poder aplicarlo en la clínica. Ahora, en la clínica, ya se secuencian fragmentos de genoma de tumores de manera estándar para poder detectar algunas de las mutaciones concretas, para aplicar tratamientos específicos. Y el precio de la secuenciación sigue bajando, con lo cual en un futuro muy cercano será muy fácil producir muchísimos datos genéticos de manera habitual de cualquier tumor.

También puede ser útil la parte en la que yo he trabajado más extensamente, que es el ARN, la manera que tienen las células de leer el genoma. Hemos mirado si este ARN tiene modificaciones específicas que luego tienen impacto en la evolución del tumor. Y las tiene. Hay partes del mensaje que se alteran al traducirse y producen cambios que no veríamos si mirásemos solo al genoma, el libro de instrucciones. Aquí hay una fuente adicional, por una parte, de marcadores que podemos usar para intentar anticiparnos a la enfermedad o para detectar qué pacientes necesitan qué tipo de tratamientos. Y además, esperamos que en un futuro no muy lejano, también sirva para desarrollar tratamientos dirigidos. Creo que todo esto, no sé exactamente de qué forma, será una revolución en el tratamiento del cáncer.